發(fā)布時(shí)間：2025-12-03
???近日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越中心孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)毛亞飛團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)外多家機(jī)構(gòu)科研團(tuán)隊(duì)在人類2號染色體起源研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果發(fā)表在Cell Genomics上，題為“Incomplete lineage sorting of segmental duplications defines the human chromosome 2 fusion site early during African great ape speciation”。該研究系統(tǒng)解析了人類2號染色體的融合起源的遺傳成因，明確其開始發(fā)生于非洲大猿祖先早期演化階段，并在現(xiàn)代人類基因組中融合位點(diǎn)處形成一個(gè)由多段片段重復(fù)構(gòu)成的復(fù)雜橋接結(jié)構(gòu)。研究提出，不完全譜系分選（ILS）驅(qū)動亞端粒結(jié)構(gòu)多樣性是融合得以固定的關(guān)鍵遺傳演化機(jī)制。進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)表明，該融合位點(diǎn)可能具有調(diào)控神經(jīng)發(fā)育基因表達(dá)的能力，從而參與塑造人類獨(dú)特的腦特征。 
在人類與其他大猿之間，染色體數(shù)量的差異一直被視為靈長類演化中最醒目的標(biāo)志之一。人類（23對染色體）相較于黑猩猩、大猩猩等大猿少一對染色體，其根源在于染色體2a與2b在進(jìn)化過程中發(fā)生了“頭對頭”融合，形成了現(xiàn)代人類的2號染色體。1991 年，研究者在2q13–2q14區(qū)域發(fā)現(xiàn)反向排列的端粒重復(fù)，為端粒–端粒融合提供了最早的細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)。 由于融合區(qū)域極度復(fù)雜，富含衛(wèi)星DNA、轉(zhuǎn)座子以及大規(guī)模片段重復(fù)，其復(fù)雜性長期阻礙了對融合時(shí)間與形成機(jī)制的精確定義，使既往推斷跨度從90萬年至 700 萬年不等。加之早期分析手段有限，這一融合何時(shí)出現(xiàn)、以何種結(jié)構(gòu)方式形成、是否影響了人類特有生物學(xué)特征（如大腦發(fā)育）等關(guān)鍵問題一直未得到直接證據(jù)回答。
本研究基于對復(fù)雜重復(fù)序列的高精度解析，發(fā)現(xiàn)人2號染色體融合并非兩條祖先染色體簡單的“首首相接”，而是在其間形成了約109kb的復(fù)雜“橋接”結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)由三段來源各異的片段重復(fù)（SD_fusion_A/B/C）組成，并保留與黑猩猩亞端粒高度同源的序列，呈現(xiàn)出深層的古老遺跡。系統(tǒng)發(fā)育分析進(jìn)一步揭示，該區(qū)域片段重復(fù)的基因樹與人類、黑猩猩和大猩猩的物種樹明顯不一致，呈現(xiàn)顯著的不完全譜系分選（ILS）特征，其程度遠(yuǎn)高于全基因組平均水平。這表明人類保留了來自非洲大猿早期祖先的多樣結(jié)構(gòu)單倍型，融合事件可能起源于共同祖先階段，并在不同譜系中隨機(jī)傳遞。為了進(jìn)一步探究了融合事件產(chǎn)生的生物學(xué)作用，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，在人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）中雜合敲除了融合位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)融合位點(diǎn)的缺失導(dǎo)致神經(jīng)祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控重塑顯著，多個(gè)涉及軸突生成、神經(jīng)元分化、前腦發(fā)育和發(fā)育調(diào)控基因改變。這一結(jié)果提示，融合位點(diǎn)可能作為重要的調(diào)控序列，參與塑造人類獨(dú)特的神經(jīng)系統(tǒng)特征。
該研究首次明確融合事件的起始可追溯至非洲大猿物種形成早期（>500–700萬年前），遠(yuǎn)早于人類與黑猩猩的譜系分化，并提出2號染色體融合的新演化模型，為探索“人類為何獨(dú)特”這一核心科學(xué)問題提供了新的證據(jù)與研究框架。
圖2. 兩種演化模型的示意圖對比
綜上所述，該研究提出的2號染色體融合的新演化模型指出，在非洲大猿祖先種群規(guī)模龐大，亞端粒區(qū)域結(jié)構(gòu)多樣性高的背景下，不完全譜系分選（ILS）成為驅(qū)動該區(qū)域重塑的核心動力。現(xiàn)代人類最終繼承的特定亞端粒結(jié)構(gòu)，為融合的發(fā)生提供了獨(dú)特的遺傳背景。該發(fā)現(xiàn)不僅對既往融合機(jī)制的認(rèn)識提出了新的見解，也為理解現(xiàn)代人類獨(dú)特核型的形成提供了堅(jiān)實(shí)的遺傳基礎(chǔ)。
論文通訊作者為上海交通大學(xué)毛亞飛研究員、中國科學(xué)院腦智卓越中心孫強(qiáng)研究員與華盛頓大學(xué)Evan E. Eichler教授。上海交通大學(xué)本科生楊子坤、博士生蔣欣芮、助理研究員楊翔宇以及中國科學(xué)院腦智卓越中心博士生張璐為本文的共同第一作者。該研究獲得新基石科學(xué)基金會所設(shè)立的科學(xué)探索獎(jiǎng)、國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和上海交通大學(xué)2030專項(xiàng)等多項(xiàng)資助支持。
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